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Selon des chercheurs, une maladie neurologique aux effets invalidants chez les enfants serait liée à des mutations dans un gène qui régule le développement neuronal par le contrôle du mouvement des protéines au sein des cellules neuronales.

Les scientifiques de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal, ainsi que des collaborateurs en Arabie saoudite, en Jordanie, en Allemagne, et au SickKids Hospital et à l’Université de Toronto, ont découvert qu’une forme grave d’encéphalopathie épileptique est causée par des mutations récessives affectant les fonctions dans le gène DENND5A. dans American Journal of Human Genetics le 17 novembre.

L’encéphalopathie épileptique est une sous-forme rare, mais terrible de l’épilepsie qui se traduit par des déficiences mentales et physiques graves chez les enfants, et ce, dès la naissance. Elle est souvent causée par un mauvais développement du cerveau. Les personnes atteintes d’encéphalopathie épileptique causée par des mutations dans le DENND5A présentent de graves anomalies de la structure du cerveau ainsi que des calcifications au cerveau et des traits du visage altérés.

Les chercheurs ont effectué un séquençage de l’exome entier sur trois enfants atteints d’encéphalopathie épileptique de deux familles, l’une de l’Arabie saoudite et l’autre de la Jordanie. Les deux familles sont consanguines, c’est-à-dire que les parents sont apparentés. Cet état de fait accroît grandement les possibilités que de rares mutations de nature récessives et ne causant aucun tort aux parents soient exprimées chez les enfants. Le séquençage de l’exome entier et une analyse génétique approfondie et complexe ont révélé que des mutations récessives dans le DENND5A étaient responsables de la maladie; la famille saoudienne et la famille jordanienne présentaient des mutations différentes, mais dans le même gène DENND5A. Les chercheurs ont constaté que des mutations dans le DENND5A entraînent une carence de la protéine DENND5A et, dès lors, un développement insuffisant du système nerveux central. La protéine exprimée par le gène DENND5A est présente à des taux très élevés dans le système nerveux en particulier durant le développement du cerveau, ce qui confirme les données selon lesquelles des mutations dans le gène causent l’encéphalopathie épileptique.

Les chercheurs ont découvert que la protéine DENND5A contrôle le mouvement de récepteurs pour des facteurs clés du développement – les neurotrophines. Un dérèglement de la fonction du DENND5A entraîne une altération du nombre de ces récepteurs, ce qui pourrait expliquer pour quelle raison la perte de DENND5A mène à de graves anomalies du développement neurologique chez les patients. 

L’épilepsie affecte environ trois pour cent de la population mondiale, et l’encéphalopathie épileptique est une sous-forme rare de la maladie. Il est difficile de dire combien d’enfants atteints d’encéphalopathie épileptique présentent des mutations du DENND5A, mais maintenant que le gène a été identifié comme une cause, les chercheurs du monde peuvent commencer à tester les patients pour des mutations dans ce gène.

Les résultats de la recherche approfondissent aussi notre compréhension du développement neuronal. L’observation de mutations qui affectent les fonctions dans le DENND5A et causent l’encéphalopathie épileptique semble indiquer que la protéine du DENND5A contrôle des voies du trafic membranaire cruciales pour un développement neuronal normal et renforce l’argument selon lequel les processus de transport des protéines dans les cellules sont essentiels pour un développement neuronal normal et une fonction neuronale normale.

« Notre étude démontre l’importance du trafic membranaire dans le développement neuronal et fournit un nouveau mécanisme physiopathologique pour ce type de maladie. Cela permettra aux médecins du monde entier de tester si des mutations dans le DENND5A causent la maladie chez leurs patients, et al aussi de fournir des conseils génétiques aux familles affectées », a indiqué la docteure Chanshuai Han, première auteure de l’étude.

Cette recherche a été subventionnée par les Instituts de recherche en santé du Canada, l’Office allemand des échanges universitaires, l’Institut ontarien du cerveau, Génome Canada, et le Fonds de recherche Québec, Santé.

Peter McPherson, auteur principal de l’étude, est professeur James º£½ÇÉçÇø et membre de la Société royale du Canada.

Le Neuro

L’Institut et hôpital neurologiques de Montréal – le Neuro – est un centre médical universitaire unique qui se consacre aux neurosciences. Fondé en 1934 par l’éminent neurochirurgien Wilder Penfield, le Neuro a acquis une renommée internationale pour son intégration de la recherche, de ses soins exceptionnels aux patients et de sa formation spécialisée, essentiels à l’avancement de la science et de la médecine. À la fois institut de recherche et d’enseignement de l’Université º£½ÇÉçÇø, le Neuro constitue l’assise de la mission en neurosciences du Centre universitaire de santé º£½ÇÉçÇø.  Ses chercheurs sont des chefs de file reconnus mondialement pour leur expertise en neurosciences cellulaire et moléculaire, en imagerie du cerveau, en neurosciences cognitives, ainsi que dans l’étude et le traitement de l’épilepsie, de la sclérose en plaques et de troubles neuromusculaires.