Un 茅clairage nouveau sur la synth猫se des antibiotiques
Une nouvelle compr茅hension du fonctionnement des enzymes pourrait orienter l鈥檃venir de la production de m茅dicaments
听
Des chercheurs de la 贵补肠耻濒迟茅 de m茅decine de l鈥橴niversit茅 海角社区 ont fait des progr猫s importants vers l鈥櫭﹍ucidation du fonctionnement d鈥檈nzymes qui jouent un r么le essentiel dans la production d鈥檃ntibiotiques et d鈥檃utres m茅dicaments. Leurs r茅sultats sont publi茅s dans la revue Science.
芦 Une bonne partie des m茅dicaments sur lesquels nous comptons 脿 l鈥檋eure actuelle sont d鈥檕rigine naturelle, produits par la flore de notre plan猫te 禄, explique le professeur agr茅g茅 Martin Schmeing, du D茅partement de biochimie de 海角社区, auteur principal de l鈥櫭﹖ude. 芦 Il s鈥檃git entre autres de mol茅cules fabriqu茅es 脿 l鈥檌nt茅rieur de microbes par des enzymes massives appel茅es synth茅tases peptidiques non ribosomiques, ou NRPS. Les NRPS synth茅tisent toutes sortes d鈥檃ntibiotiques qui peuvent tuer des bact茅ries ou des champignons dangereux, ou nous aider 脿 combattre des infections virales et des cancers. Il s鈥檃git par exemple de la viomycine, un antibiotique utilis茅 pour traiter la tuberculose multir茅sistante, de la cyclosporine, employ茅e comme immunosuppresseur pour les greffes d鈥檕rganes, ou encore d鈥檜n antibiotique familier comme la p茅nicilline. 禄
Pour synth茅tiser ces m茅dicaments, les NRPS fonctionnent comme des cha卯nes de montage compos茅es d鈥檜ne s茅rie de machines. Chaque machine, appel茅e 芦 module 禄, ex茅cute un proc茅d茅 en plusieurs 茅tapes au moyen de parties mobiles qui lui permettent d鈥檃jouter un 茅l茅ment 脿 la mol茅cule en construction.
Percer les myst猫res de la cha卯ne de montage
Les travaux ant茅rieurs du Pr Schmeing et d鈥檃utres chercheurs ont permis d鈥櫭﹍ucider le fonctionnement d鈥檜n de ces modules. Aujourd鈥檋ui, au moyen d鈥檜ne technique appel茅e cristallographie aux rayons X utilis茅e au Centre canadien de rayonnement synchrotron, en Saskatchewan, ainsi qu鈥檃u centre Advanced Photon Source en Illinois, l鈥櫭﹒uipe a pu prendre des photos 3D 脿 ultra haute r茅solution des NRPS.
Pour la premi猫re fois, les chercheurs ont pu observer pr茅cis茅ment l鈥檌nteraction entre un module individuel et le reste de la cha卯ne de montage, en visualisant une portion de deux modules des NRPS qui fabriquent la gramicidine lin茅aire (un antibiotique qu鈥檕n trouve dans les produits Polysporin). L鈥櫭﹒uipe a constat茅 un manque 茅tonnant de synchronisation entre les modules, sauf au moment o霉 ils doivent se coordonner pour faire passer le peptide interm茅diaire d鈥檜n module 脿 l鈥檃utre. Les chercheurs ont aussi d茅couvert que les modules ne se pla莽aient ni en ligne droite ni d鈥檃ucune fa莽on organis茅e, s鈥檃lignant plut么t dans de nombreuses positions relatives diff茅rentes. 芦 Nous ne nous attendions pas 脿 un tel degr茅 de flexibilit茅 禄, ajoute le Pr Schmeing, 茅galement directeur du Centre de biologie structurale de l鈥橴niversit茅 海角社区. 芦 Les enzymes font toute une gymnastique. 禄
Puisqu鈥檈lle observait les prot茅ines immobilis茅es dans un cristal, l鈥櫭﹒uipe a pris soin de confirmer que ses r茅sultats 茅taient repr茅sentatifs de la r茅alit茅. Le Pr Schmeing a travaill茅 avec sa coll猫gue, la professeure Alba Guarn茅, du D茅partement de biochimie, pour valider ces observations au moyen de donn茅es compl茅mentaires sur les prot茅ines en solution recueillies au centre Advanced Light Source de Berkeley. 芦 La communaut茅 de recherche en biologie structurale 脿 海角社区 est tr猫s solidaire. Nous nous entraidons dans le cadre de collaborations, pour obtenir l鈥櫭﹒uipement biophysique n茅cessaire 脿 nos exp茅riences de pointe, et pour former nos 茅tudiants 禄, note le Pr Schmeing, soulignant le talent de Janice Reimer, Max Eivaskhani et Ingrid Harb, les doctorantes et doctorant mcgillois qui ont r茅alis茅 les exp茅riences de l鈥櫭﹖ude. 芦 L鈥檈nvironnement et les coll猫gues du Centre de biologie structurale de 海角社区 sont importants pour assurer le succ猫s continu de nos laboratoires. 禄
Des implications pour la mise au point de m茅dicaments
Les r茅sultats pourraient avoir une incidence, 脿 terme, sur la production de nouveaux antibiotiques et m茅dicaments. Depuis la d茅couverte des NRPS, les scientifiques r锚vent de cr茅er des NRPS par bio-ing茅nierie, en combinant diff茅rents modules de fa莽on 脿 produire des mol茅cules sur mesure. 芦 Notre 茅tude r茅v猫le qu鈥檌l devrait 锚tre possible de combiner ces modules comme on le souhaite, mais il y a un b茅mol : pour que les NRPS con莽ues par bio-ing茅nierie fonctionnent correctement, il faut les modifier aux points qui sont impliqu茅s dans le passage du peptide en construction d鈥檜n module 脿 un autre 禄, conclut le Pr Schmeing. 芦 C鈥檈st ce que nous avons fait en validation de principe dans le cadre de cette 茅tude, en collaboration avec Martin Weigt de la Sorbonne, mais le processus devra 锚tre optimis茅 pour pouvoir produire des m茅dicaments sur mesure. 禄
听
L鈥檃rticle 芦 Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility 禄, par Reimer, J. M. Eivaskhani, , M, Harb, I., Guarne, A, Weigt, M., Schmeing, T. M. est paru dans la revue Science le 8 novembre 2019. Doi:10.1126/science.aaw4388
听
Contact:
Jason Clement
Gestionnaire des communications
贵补肠耻濒迟茅 de m茅decine, Universit茅 海角社区
jason.clement [at] mcgill.ca
514-398-5909
听